三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子（HER-2）均为阴性的乳腺癌类型。TNBC被称为乳腺癌中的“头号杀手”，其特征为高度侵袭性、易于转移，且缺乏有效的靶向治疗。在所有乳腺癌患者中，TNBC患者复发和转移的风险最高。传统化疗在TNBC患者中的效果有限，而免疫疗法作为新兴的抗肿瘤策略，在某些实体瘤的治疗中取得了重大突破，但在晚期TNBC中的效果仍显不足，这可能与肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIM）有关。因此，亟需探索新的靶点或治疗策略以增强TNBC的免疫治疗效果。

近日，中国科学技术大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody-Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的研究论文。这项研究表明，重编程TIM对促进冷肿瘤向热肿瘤的转化具有重要意义。提高药物的靶向性、阻断免疫检查点通路、激活免疫细胞是重编程TIM的关键策略。研究中使用了细胞间黏附分子1（ICAM-1）靶向抗体-药物偶联物和B7-H3-CD3双特异性抗体联合进行TIM重编程，显著提升了三阴性乳腺癌的免疫治疗效果。

该联合疗法通过增强药物靶向递送、阻断免疫检查点信号通路、激活效应T细胞释放细胞因子，实现了肿瘤细胞的免疫原性死亡并释放肿瘤相关抗原。这一过程促进了树突状细胞的成熟、细胞毒性CD8+T细胞的浸润及活化，同时减少免疫抑制性Treg细胞和髓源抑制细胞（MDSC）的数量，从而有效重编程TIM。此外，这一创新策略还可促进免疫细胞在转移灶部位的聚集，从而显著抑制肺转移的进展。

研究显示，TIM中的免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞Tregs等）和免疫检查点分子（如B7-H3）是导致肿瘤免疫逃逸的关键因素。ICAM-1在TNBC细胞表面的高表达与肿瘤转移和不良预后密切相关。研究团队开发的ICAM-1-Dxd抗体-药物偶联物通过靶向ICAM-1，精准递送化疗药物至肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡，并释放肿瘤相关抗原及危险信号分子，这些均能激活树突状细胞和细胞毒性T细胞。另一方面，B7-H3-CD3双特异性抗体通过重编程免疫突触，激活T细胞并增强其杀伤能力，还能促进M2型巨噬细胞向M1型极化，以减少免疫抑制细胞的浸润。

在实验验证中，ICAM-1-Dxd在体外对TNBC细胞系表现出了高选择性毒性，伴随显著的细胞凋亡和T细胞激活标志物的上调。在体内4T1小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤生长抑制率高达978%，肺转移结节数量显著减少，并且生存期明显延长。此外，在患者来源肿瘤模型（PDX）中，联合治疗同样展现出优异的抗肿瘤活性，肿瘤体积缩小了58%，同时未观察到明显的全身毒性。

该研究为基于抗体-药物偶联物（ADC）与B7-H3-CD3双特异性抗体的协同作用开发新型免疫治疗策略，重编程TIM提供了重要思路。这一创新方案不仅适用于TNBC，还可能扩展至其他ICAM-1高表达的实体瘤。此研究的双特异性抗体具有高亲和力和特异性，为未来的临床应用提供了有力支持。

展望未来，这项研究首次证实了ICAM-1靶向ADC与B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同效应，为克服肿瘤免疫抑制微环境开辟了新策略。我们期待进一步优化给药方案并开展临床试验，以验证其安全性和有效性。

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